近日，南京医科大学公共卫生学院生物统计学系陈峰教授课题组在国际期刊npj Precision Oncology 在线发表题为“Genetic architecture of lung cancer revealed by common and rare variant analyses across population-scale biobanks”的研究论文。该研究整合多个大规模人群队列的全基因组测序与芯片填补数据，系统揭示肺癌常见与罕见非编码遗传变异图谱，并聚焦具有潜在转化价值的罕见非编码调控机制。
研究纳入 UK Biobank、PLCO、ILCCO-OncoArray、TRICL、FinnGen和 MVP 等8个队列，共包含52,550例肺癌病例和1,617,173名对照。团队采用单变异分析与非编码RNA（ncRNA）基因集分析两条互补分析策略，既识别可被独立检出的风险位点，也评估多个罕见及超罕见非编码变异的累积效应。
图1 研究设计与分析流程
单变异meta分析发现两个达到测序研究全基因组显著性阈值的罕见非编码变异：WWOX基因内含子变异 rs1014871851 与肺鳞状细胞癌风险升高相关，C22orf46 非编码转录本外显子变异 rs763076863 与总体肺癌风险升高相关。基因集分析及功能分析进一步优先排序出37个候选 ncRNA，其中 CLEC12A-AS1在 All of Us中获得良好的外部验证。
通过整合 eQTL、遗传预测表达、转录组、蛋白质组、预后、药物靶点及顺式孟德尔随机化等功能证据，研究进一步聚焦CLEC12A-AS1/CLEC12A的调控作用。研究发现，较高 CLEC12A 蛋白水平与肺癌风险升高相关，链式中介分析支持“CLEC12A-AS1区域内的罕见变异负荷→CLEC12A基因表达→CLEC12A 蛋白表达→肺癌风险”的间接通路，提示该调控链可能成为肺癌风险标志物及潜在干预靶点。
图2 非编码RNA的多祖学证据与基因排序
南京医科大学公共卫生学院生物统计学系硕士研究生赵静怡、乔磊为论文共同第一作者；赵杨教授、沈思鹏副教授为共同通讯作者。
原文连接：https://doi.org/10.1038/s41698-026-01558-z