近期，张正东、王美林教授团队在Advanced Science（IF=16.806）发表题为“细颗粒物通过细胞外囊泡携带的let-7i-5p调控MAPK信号通路进而诱发儿童哮喘”的研究成果。
支气管哮喘（bronchial asthma）是儿童时期较为常见的慢性炎症性疾病，是遗传及表观遗传因素与环境因素共同作用的结果，其中环境因素尤为重要。细颗粒物（PM2.5）暴露是儿童哮喘发作的重要诱因之一。既往观点认为PM2.5进入气道后首先沉积在作为支气管第一道防线的人支气管上皮细胞（human bronchial epithelial, HBE），受损的上皮细胞刺激多种免疫细胞释放大量细胞因子，当这些因子进入下层哮喘终极效应细胞-人支气管平滑肌细胞（human bronchial smooth muscle cell, HBSMC）可增加收缩功能蛋白表达，引起气道高反应，诱发咳嗽、喘息、胸闷等哮喘相关症状。然而，近期研究发现对这些细胞因子进行有效控制时，哮喘症状仅得到部分缓解，提示可能还存在其他机制参与上下层细胞间通讯，进而诱发哮喘。
本研究发现PM2.5直接刺激HBE细胞（简称PM2.5-HBE），应激分泌的细胞外囊泡，不仅可以“横向”引起正常HBE细胞毒性效应，同时“纵向”增加敏感性HBSMC收缩蛋白表达水平。同时，基于全基因组筛选和哮喘儿童血浆验证，发现细胞外囊泡携带的let-7i-5p在PM2.5-HBE细胞和哮喘儿童血浆中均显著高表达，采用稳定性检测、相关性分析、受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）评价模型，发现细胞外囊泡let-7i-5p与传统哮喘临床指标IgE联合诊断的效能更优。进一步的细胞离体模型和幼鼠在体实验方案，揭示PM2.5刺激下let-7i-5p主要通过与装载蛋白ELAVL1相互作用，被包裹进入HBE细胞分泌的细胞外囊泡内，随后被“横向”受体细胞-正常HBE和“纵向”受体细胞-敏感性HBSMC内化，并发挥抑制受体细胞内靶基因DUSP1表达作用，同时激活MAPK信号通路，进而“横向”破坏气道第一道防线及“纵向”增强终极效应细胞收缩能力，引起气道高反应，进而诱发儿童哮喘（图1）。
图1. 细胞外囊泡携带的let-7i-5p参与PM2.5诱发儿童哮喘的示意图
综上所述，该研究首次融合环境暴露风险因素（PM2.5）和表观遗传学分子（细胞外囊泡携带的let-7i-5p），阐述了PM2.5诱发儿童哮喘的作用及表观遗传调控机制，最终可为儿童哮喘的防治提供理论基础和实践指导。郑瑞博士后、杜牧龙副教授和南京医科大学附属儿童医院田曼主任为本研究的共同第一作者，张正东教授和王美林教授为本研究的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金面上项目（81973095）和江苏省重点研发计划（社会发展）项目（BE2019729）的资助。
时间：2021年11月
刊物：Advanced Science
标题：Fine Particulate Matter Induces Childhood Asthma Attacks via Extracellular Vesicle-Packaged Let-7i-5p-Mediated Modulation of the MAPK Signaling Pathway
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202102460