2023年5月11日，南京医科大学公共卫生学院陈峰教授课题组在《美国呼吸道与危重症监护医学杂志》(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine)（中科院一区，IF=30.5）发表了题为《A Large-Scale Exome-Wide Association Study Identifies Novel Germline Mutations in Lung Cancer》的研究论著。
肺癌是癌症相关死亡的主要原因，也是阻碍全球期望寿命增长的关键障碍。既往研究发现的与肺癌相关的罕见胚系突变包括BRCA2、CHEK2和ATM突变。然而这些突变大多是通过基因芯片发现的，受限于检的范围和准确性。英国生物样本库(UKB)公布的约45万名参与者的全外显子组测序数据(WES)为评估胚系突变的影响提供了前所未有的机会。
本研究将UKB的全外显子组测序数据(WES)作为发现集，并以通过超大人群TOPMed填补的PLCO、ILCCO- OncoArray、TRICL，及FinnGen作为验证集，共纳入683214例人群分析人类外显子组的遗传变异和肺癌易感性。
本研究分析了LoF突变、同义突变以及错义突变对肺癌易感性的影响。发现LoF突变往往具有较低的等位基因频率，并且对肺癌有较大影响，错义突变的影响适中。当最小等位基因频率(MAF)达到0.01以上时，三种突变的效应差异消失。
文章系统分析了人类外显子组中通过质量控制的216739个SNV，最终在肺癌总人群或吸烟者中发现了8个达到全基因组显著性水平(5×10-8)的代表SNV，包括两种新发现的错义突变TET3 (2p13.1)，POT1 (7q31.33)，以及两种新发现的同义突变TMEM173 (5q31.2)，ATRN (20p13)，剩下TERT (5p15.33)，MHC (6p21.33)，CHRNA5 (15q25.1)，CYP2A6 (19q13.2)与既往GWAS研究所发现的一致。
同时，本研究还对发现的8个SNV与肺癌的潜在中间暴露进行关联分析，包括肺癌相关的慢性病以及肺癌常见的危险因素。每种胚系变异均发现了与之相关的暴露因素，某些胚系变异甚至展现出与多种暴露的强相关，如CHRNA5，MHC和CYP2A6。
本研究通过对肺癌遗传易感性的综合分析，以及对特定暴露与基因的靶向分析，为人类外显子以及胚系变异提供了新的见解。公共卫生学院生物统计学系沈思鹏副教授为本文独立第一作者。
时间：2023年5月
刊物：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
标题：A Large-Scale Exome-Wide Association Study Identifies Novel Germline Mutations in Lung Cancer
原文链接：https://doi.org/10.1164/rccm.202212-2199OC