南医大公共卫生学院钱旭课题组/南京大学附属鼓楼医院泌尿外科郭宏骞、赵晓智课题组
促癌代谢物延胡索酸抑制PTEN活性新机制
延胡索酸（Fumarate）是三羧酸循环的中间代谢产物，正常细胞中Fumarate被延胡索酸水合酶（Fumarate Hydratase, FH）催化生成苹果酸，不会发生过量积累。研究显示，由于肿瘤代谢重编程，过量的Fumarate在多种肿瘤中发生积累并促进肿瘤进程，被认为是一类促癌代谢物（oncometabolite）。然而，目前Fumarate促进肿瘤进展的内在分子机制尚不完全清楚。
FH是细胞中唯一的Fumarate分解代谢酶。FH失活突变导致的Fumarate累积是2型乳头状肾细胞癌（PRCC2）的典型分子病理特征。该研究收集的100余例PRCC2临床样本中FH失活突变率高达47%。为进一步探究Fumarate致癌机制，研究人员通过筛选发现FH失活突变以及Fumarate累积均可以显著激活PI3K/AKT信号通路。随后，研究人员发现这主要是由于Fumarate抑制PTEN活性所致。研究人员通过质谱分析发现PTEN第211位半胱氨酸残基（C211）可以被Fumarate亲核攻击，经过Michael加成反应，形成半胱氨酸琥珀酸化修饰。C211位于参与PTEN与细胞膜结合的CBR3结构域附近。C211琥珀酸化修饰增加了该区域局部负电荷，导致PTEN与细胞膜结合能力减弱，从而消除PTEN对PI3K/AKT信号通路的抑制作用，促进PRCC2肿瘤进程和治疗抵抗。过表达野生型FH或不能发生琥珀酸化修饰的PTEN C211S突变体可以有效恢复PTEN抑癌活性，抑制肿瘤细胞增殖速度。临床治疗方面，联合使用AKT抑制剂有助于提高PRCC2对受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗的敏感性。最后，研究人员还发现PTEN C211琥珀酸化水平与PRCC2样本中AKT激活水平成正相关，高水平PTEN C211琥珀酸化修饰和AKT激活预示着患者的不良预后。
南京医科大学公共卫生学院博士后葛新和博士生李梦蝶为该论文共同第一作者，南京医科大学公共卫生学院钱旭教授、南京大学附属鼓楼医院泌尿外科郭宏骞教授和赵晓智副教授为该论文共同通讯作者。
图. Fumarate通过琥珀酸化修饰PTEN，抑制PTEN膜定位，激活PI3K/AKT信号通路，促进肿瘤恶性进展和治疗抵抗
时间：2022年4月
刊物：Molecular Cell
标题：Fumarate inhibits PTEN to promote tumorigenesis and therapeutic resistance of type 2 papillary renal cell carcinoma
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35216667/